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导致不同类型心力衰竭的心脏蛋白


天普医院研究人员确定了导致不同类型心力衰竭的心脏蛋白

像故障的燃油泵会导致汽车的发动机功率损失,患病的心脏会严重损害人体的机能。对于某些患者来说,像爬楼梯或走过房间之类的任务就会让他们筋疲力尽。这是因为随着时间的流逝,心脏损害通常都会发展,不管什么潜在的原因。不断变化的氧化应激和有毒脂质改变了心脏细胞的能量,最终改变心脏正常运作的能力。


当有害的含氧分子超过有用的抗氧化剂时,就会发生氧化应激,从而导致与蛋白质、DNA和其他细胞成分的破坏性反应。目前,在两项新研究中,天普大学医学院( Lewis Katz School of Medicine at Temple University-LKSOM)的研究人员表明,在心脏中,特别是一个分子,如KLF5,单枪匹马就可以促进氧化分子和被称为神经酰胺的有毒脂质在心脏中的积累,加剧心脏功能障碍。这项研究首次确定了KLF5是动物模型中常见导致不同心脏疾病(包括糖尿病和心脏病)的心脏损伤介质。


“我们的发现使KLF5成为不同类型心脏病的新靶标,”Konstantinos Drosatos博士说,“作为驱动氧化应激和有毒脂质在心脏中积累的统一因素,靶向KLF5的意义可能是深远的,为治疗涉及心脏功能障碍的多种疾病开辟了疗法。”

Konstantinos Drosatos博士,天普转化医学中心,代谢疾病研究中心和LKSOM医学院阿兹海默氏中心药理学副教授


第一项研究,在2020年12月2日发表于《循环研究》杂志,Drosatos博士及其同事研究了KLF5与糖尿病性心肌病小鼠模型的关系。糖尿病性心肌病是糖尿病的主要并发症,其特征尤其在于心脏细胞代谢改变和氧化损伤。这项新研究表明,糖尿病患者的心脏中KLF5的水平很高。


研究人员发现患有糖尿病性心肌病的小鼠同样具有较高的KLF5表现,他们发现KLF5升高与心脏中神经酰胺的积累有关。已知自然存在于细胞膜中的神经酰胺在存在胰岛素抵抗和严重的心脏损害(如心脏病发作)的情况下达到毒性水平。


天普团队表明,在老鼠体内,这些伤害可以被阻止。Drosatos博士解释说:“用药物以及基因干预抑制KLF5不仅可以减少氧化应激并防止神经酰胺积聚,而且可以恢复心脏功能。”


于2021年1月12日发表在《循环》,由天普医学院博士生Matthew Hoffman主导的第二项研究,Drosatos博士的团队研究了KLF5在由心脏缺血引起的心力衰竭小鼠中的作用。心肌缺血的特征是毒性脂质特别是神经酰胺的大量增加。研究人员能够证明KLF5参与了神经酰胺的产生,而神经酰胺的产生是心脏壁损伤的基础。神经酰胺的积累是由KLF5诱发的SPT1分子过剩所致。


Drosatos博士表示:“下一步是确定心脏病的严重程度或患者对治疗的反应方式是否与KLF5升高有关。例如,从临床观察中我们可以知道,一些心力衰竭患者对治疗干预的反应较其他人低。我们还需要知道KLF5是否是定义患者对治疗反应良好的因素。”

两项研究均进行了高通量心脏脂质组分析的示例


另一方面,Drosatos博士及其同事在计划寻找调节KLF5的蛋白质,这可能会拓宽对心脏和其他组织中KLF5激活的作用和途径的了解。这些研究同时为在天普大学的个人及合作研究工作开辟了新的领域。


*论文的第一作者,Drosatos实验室的博士后研究员Ioannis D. Kyriazis博士,他在糖尿病性心肌病中对KLF5的研究被著名的心脏协会Melvin L. Marcus美国心血管科学早期职业调查家奖提名。其他为研究做出贡献的研究人员包括LKSOM翻译研究中心的Anna Maria Lucchese,Eftychia Markopoulou,Dimitra Palioura,Walter J.Koch,Maria Cimini,Sudarsan Rajan,Erhe Gao,Raj Kishore;Lea Gaignebet,Charité–德国柏林大学医学院;Chao Wang和Thomas D.Bannister,斯克里普斯研究所,佛罗里达州朱庇特;费城宾夕法尼亚大学医学院肺、过敏和重症监护科Melpo Christofidou-Solomidou;Shin-ichi Oka 和 Junichi Sadoshima,新泽西州罗格斯医学院医学院细胞生物学和分子医学系;纽约大学医学院内分泌,糖尿病与代谢科Ira J. Goldberg;石溪大学医学院的Vincent W. Yang和Agnieszka B. Bialkowska;Georgios Kararigas,Charité –柏林大学医学院,DZHK(德国心血管研究中心)的合作伙伴柏林,以及冰岛大学医学院生理学系;犹他大学诺拉分校的Rachit Badolia和Stavros G. Drakos,Eccles Harrison心血管医学研究训练学院,心血管医学系;加利福尼亚州立大学自然科学与数学学院,应用生物技术研究中心,生物科学系,计算与应用数学中心,Nikolas Nikolaidis;P. Christian Schulze,德国耶拿大学医院心脏病,血管病,重症监护和肺病科内科;以及犹他大学心胸外科Craig H. Selzman。


这些研究部分由美国国立卫生研究院国立心肺血液研究所,美国国立普通医学科学研究所, 史密斯慈善信托基金和美国心脏协会资助。


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